Blocking of Sestrins, PD-1 and p38 MAP kinase signalling to enhance anti-Leishmania specific immunity in humans
Summary: Parasitos pertencentes ao gênero Leishmania estão entre os mais diversos patógenos humanos. Aproximadamente 12 milhões de pessoas estão infectadas, com 2 milhões de novas infecções a cada ano. Até o momento não nenhuma vacina aprovada para humano e as atuais formas de controle baseiam-se no tratamento quimioterápico, que em geral são tóxicos, caros e apresentam problemas relacionados resistência. Nesse cenário, ações imunoterapicas que visam potencializar a resposta imunológica, como o uso de leucócitos ou seus produtos podem ser uma alternativa importante e efetiva para o tratamento da doença. A estimulação antigênica persistente causadas por infecções crônicas impulsionam a expansão das células T para um estágio tardio de diferenciação, induzindo disfunções relacionadas senescência e exaustão celular. Estas disfunções caracterizam-se pela perda da capacidade proliferativa, erosão de telômeros, aumento da susceptibilidade a apoptose e expressão de altos níveis de receptores inibitórios- RIs (KLRG-1, CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3), que geram impactos sobre a capacidade do hospedeiro de eliminar patógenos. Ambas, exaustão e senescência celular tem sido observadas em infecções virais crônicas causadas por vírus (LCMV, HIV, SIV, HBV e HCV) e processos oncogênicos, resultando no aumento da susceptibilidade e limitações imunitárias do hospedeiro. RIs também tem sido explorados como marcadores preditivos de gravidade oncológica, além de utilizados como alvos imunoterápicos, empregando anticorpos monoclonais de bloqueio, o que tem emergido nos últimos anos como uma alternativa de tratamento, trazendo benefícios persistentes a pacientes terminais. Recentemente demonstramos o papel crucial que a proteína quinases p38 ativada por mitógeno (MAPK) e o receptor PD-1 possuem para a promoção de características de exaustão em células T. A manipulação de ambas foi capaz de reverter disfunções associadas a proliferação antígeno-especifica, produção de mediadores citotóxicos e aumento da imunidade antiviral em humanos e camundongos. Aqui, objetivamos avaliar o perfil de expressão e a funcionalidade dos de RIs durante a leishmaniose cutânea humana, vislumbrando determinar seu papel na patogênese da doença e controle do parasitismo. Pretendemos correlacionar os Ris com a gravidade da doença e características clínicas observadas em pacientes, objetivando emprega-los como um marcadores preditivos de gravidade. Além disso, buscaremos reverter as disfunções da imunidade mediada por células T por meio da manipulação de vias de sinalização intracelulares, relevante para o desenvolvimento de imunoterápicos e novas alternativas de tratamento da leishmaniose cutânea humana.
Starting date: 01/07/2018
Deadline (months): 60
Participants:
Role |
Name |
|---|---|
| Collaborator * | ALOÍSIO FALQUETO |
| Collaborator * | REYNALDO DIETZE |
| Coordinator * | DANIEL CLAUDIO DE OLIVEIRA GOMES |
| Researcher * | LUCIANA POLACO COVRE |
| Student Doctorate * | RÉGIA FERREIRA MARTINS FERRER |
