ATORVASTATINA AUMENTA A EFICÁCIA DA CISPLATINA EM CÉLULAS DE
CÂNCER DE MAMA ATRAVÉS DA MODULAÇÃO DO METABOLISMO LIPÍDICO
Nome: DIANDRA ZIPINOTTI DOS SANTOS
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 12/11/2021
Orientador:
Nome |
Papel |
|---|---|
| LETICIA BATISTA AZEVEDO RANGEL | Orientador |
Banca:
| Nome |
Papel |
|---|---|
| LEONARDO NIMRICHTER | Examinador Externo |
| LETICIA BATISTA AZEVEDO RANGEL | Orientador |
| LORENZZO LYRIO STRINGARI | Examinador Interno |
| MARCO CESAR CUNEGUNDES GUIMARÃES | Examinador Interno |
| ROBSON DE QUEIROZ MONTEIRO | Examinador Externo |
Resumo: A resistência adquirida ao tratamento é um grande problema no manejo do câncer de
mama (CAM), principalmente do subtipo triplo-negativo (TNBC). Assim, se faz
necessária a identificação dos mecanismos de sobrevivência adaptativos nas células
tumorais, de modo a melhorar a eficácia terapêutica no CAM. Diferentemente das
células normais, as células cancerosas apresentam alteração do metabolismo, como
facilidade na incorporação de nutrientes, de modo a sustentar a tumorigênese e
progressão tumoral. Em geral, essas alterações foram identificadas no metabolismo
de glicose e de aminoácidos, sendo o metabolismo do colesterol e suas vias
metabólicas ainda pouco exploradas no CAM. Deste modo, este estudo teve como
objetivo investigar se o metabolismo do colesterol está relacionado à resistência à
cisplatina (CDDP), e verificar se o uso da atorvastatina (ATV) modula a eficácia de
CDDP e o fenótipo resistente desenvolvido pelas células tumorais. Por meio de
técnicas bioquímicas e radiométricas, além de ensaio de MTT e Incucyte, verificamos
que a CDDP modula o metabolismo do colesterol em modelos de CAM luminal A
(MCF-7) e TNBC (MDA-MB-231), e que CDDP combinada com baixas concentrações
de ATV reduziu a proliferação e a viabilidade celular em maior extensão do que CDDP
em monoterapia, principalmente em células MDA-MB-231, com uma redução do IC50
de CDDP em 166 vezes (p<0,0001) em 72h de tratamento. Verificamos que MDA-MB-
231 tem expressão aumentada do receptor de LDL (LDLR) e acil-CoA:colesterol
aciltransferase-1 (ACAT-1), enquanto MCF-7 apresenta maior expressão de 3-hidroxi-
3-metil-glutaril-coenzima A redutase (HMGCR), e que essa diferença pode estar
relacionada ao padrão de resposta ao fármaco. O tratamento combinado de CDDP
com ATV reduz a esterificação do colesterol em MDA-MB-231, concomitantemente
com a redução da expressão de ACAT-1, LDLR e HMGCR. Verificamos que a
regulação positiva de ACAT-1 (p<0,05) parece ser um mecanismo potencial de
resistência á CDDP nas células resistentes (MDACR), e que ATV sensibilizou a
linhagem resistente à CDDP. Em conjunto, nossos dados sugerem que a associação
de ATV com CDDP parece ser benéfica, especialmente para o TNBC. Adicionalmente,
nossos dados suportam a hipótese de que a expressão elevada de ACAT-1 pode
impulsionar a agressividade e resistência à quimioterapia em tumores de mama triplonegativos, e ACAT-1 é um possível alvo para associação de ATV e CDDP,
aumentando a citotoxicidade e quimiossensibilidade ao medicamento convencional.
