Avaliação do efeito do cigarro na expressão gênica e proteica em carcinoma epidermoide de cavidade oral: relação do tabagismo com elementos responsivos de hipóxia e estresse oxidativo
Nome: MAYARA MOTA DE OLIVEIRA
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 31/08/2021
Orientador:
Nome |
Papel |
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| ADRIANA MADEIRA ALVARES DA SILVA | Orientador |
Banca:
| Nome |
Papel |
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| MARCELO DOS SANTOS | Examinador Externo |
| RENATO GRACIANO DE PAULA | Examinador Interno |
Páginas
Resumo: O carcinoma epidermoide de cavidade oral (CECO) está associado a elevadas taxas de mortalidade e que tem como principal fator de risco o tabagismo. Em relação ao tabaco, este é composto por mais de 7000 substâncias, entre estas a nicotina. A contribuição da nicotina para a carcinogênese está relacionada à ativação de múltiplas vias de sinalização que também regulam a progressão, o crescimento e metástase de tumores por meio da estimulação dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs). Pesquisas evidenciam que a exposição à nicotina pode mimetizar os efeitos da hipóxia e promover a regulação positiva na expressão de genes relacionados à via como HIF-1α, VEGF-A, FIH, PHD3. Somado a este, os constituintes do tabaco, são responsáveis pela geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), que perturbam a homeostase celular e promove danos ao DNA, RNA, lipídios e proteínas. Entre os mecanismos de defesa antioxidantes para manutenção da homeostasia e reparo do DNA, um conjunto de proteínas que atuam na redução do estresse oxidativo são mobilizadas, entre essas a proteína superóxido dismutase (SOD) compõem o principal mecanismo de defesa intracelular contra reações oxidativas, e a endonuclease apurínica/apirimidínica/fator redox (APE-1/REF-1) que atua na via de reparo por excisão de bases. Buscou-se com este estudo, entender o papel da nicotina e do tabagismo, por meio do extrato do cigarro (CSE), na expressão de genes e proteínas da via de hipóxia, estresse oxidativo e de reparo em linhagens celulares de carcinoma epidermoide de cavidade oral (SCC-9) e de queratinócitos orais com displasia (DOK), e suas associações com o prognóstico e sobrevida de 137 pacientes com carcinoma epidermoide de cavidade oral, tabagistas e não tabagistas. Foi demonstrado que CSE tem um maior impacto na redução da migração celular na linhagem DOK, e mobiliza a
expressão de SOD-1 em resposta dependente da concentração, e APE-1/REF-1 em resposta ao tempo de exposição para SCC-9. In vivo, o tabagismo contribuiu para a expressão forte de SOD-1, e a sua expressão positiva foi significativamente associada ao tamanho do tumor, diferenciação, além de ser um fator de proteção para uma melhor sobrevida livre de doença. A expressão de APE-1/REF-1 foi associada ao tamanho do tumor e com a sobrevida doença específica. Em relação exposição à nicotina, SCC-9 demonstra ser mais responsiva à modulação celular e resposta à hipóxia e ao estresse oxidativo, com destaque para o aumento da expressão de SOD-1, APE-1/REF-1 e HIF-1α. Assim, nossos resultados demonstram que o grau de malignidade pode ser uma variável relacionada ao tempo de ativação dos mecanismos celulares de sobrevida global em resposta a ROS e hipóxia em indivíduos tabagistas.
