VARIANTES DO GENE NOTCH1 COMO BIOMARCADORES PARA O TRANSTORNO NEUROCOGNITIVO
Nome: ALDA DOS SANTOS RODRIGUES
Data de publicação: 26/03/2025
Banca:
Nome |
Papel |
|---|---|
| ELDAMARIA DE VARGAS WOLFGRAMM DOS SANTOS | Examinador Interno |
| ESTEVÃO CARLOS SILVA BARCELOS | Examinador Externo |
| FLAVIA DE PAULA | Coorientador |
| FLAVIA IMBROISI VALLE ERRERA | Presidente |
Resumo: O transtorno neurocognitivo maior (TNCM), ou demência, tem sido associado a diferentes fatores de risco, como doenças metabólicas (diabete, obesidade), acidente vascular cerebral (AVC), tabaco e álcool. Fatores genéticos têm sido investigados, mas ainda não estão totalmente conhecidos. O gene NOTCH1 possui 16 transcritos, sendo expresso em vários tecidos, principalmente córtex cerebral, hipocampo e cerebelo, células-tronco hematopoiéticas, coração e vasos sanguíneos, e está associado a 118 fenótipos. NOTCH1 é uma proteína homóloga do locus neurogênico NOTCH em humanos (Homo sapiens). É importante para homeostase da glicose, crescimento, metabolismo lipídico e de carboidratos e sobrevivência celular. Essa via de sinalização tem um grande impacto no desenvolvimento e manutenção da função neuronal adequada no cérebro humano. A neurogênese, sendo implicada na demência. Evidências recentes apontam para uma arquitetura genética compartilhada entre alterações metabólicas e a teoria do Transtorno Neurocognitivo (TNC). A proteína tau e Notch1 se relacionam. NOTCH1 é expresso no hipocampo humano maduro, NOTCH1 apresenta imunorreatividade aumentada na doença de Alzheimer (DA), e em casos com corpos de Pick positivos para tau. A ausência de NOTCH1 é capaz de afetar uma cascata de mensageiros secundários associados à plasticidade e ao aprendizado espacial, também associado à obesidade, AVC e, mais recentemente, à redução do volume de regiões cerebrais, está associado ao risco de TNC. A desse trabalho é que variantes nesse gene estão associadas ao TNC. O objetivo é verificar se variantes em NOTCH1 estão associadas a TNC. Participantes do estudo da OPAS "Saúde, bem-estar e envelhecimento" (SABE) de São Paulo, com dados completos (idade, sexo, DM2, obesidade e AVC) (N=1103), foram classificados para TNC usando a pontuação obtida no Mini Exame do Estado Mental (MEEM). Participantes que pontuaram abaixo da linha de corte do MEEM (13 pontos) foram considerados portadores de TNC (N=152). Os dados clínicos foram obtidos de um questionário padronizado e os genéticos a partir do sequenciamento do genoma completo para identificar variantes genéticas. Filtramos os genótipos, variantes e frequência do Arquivo Brasileiro Online de Mutações (ABraOM). A prevalência de TNC foi de 13,78% (152 pacientes), os participantes restantes (951) foram utilizados como controle. O sexo feminino compôs a maioria da população, correspondendo a 64,09% (N=707). As variantes rs10870087, rs2990585, rs7874114 e rs7864342 foram identificadas em regiões regulatórias do DNA, principalmente em enhancers ativos, sugerindo seu papel na regulação da expressão gênica, especialmente em tecidos cerebrais. As variantes rs2990585 e rs7874114 possuem marcas epigenéticas (H3K27ac e H3K4me1), indicando envolvimento na ativação de genes relacionados à plasticidade sináptica e neurodesenvolvimento. A rs7864342, associada ao microRNA 4674, apresenta marcas epigenéticas em tecidos sanguíneo e cardíaco, sugerindo regulação tecidual específica. O RegulomeDB classificou rs2990585 com alta probabilidade de função regulatória (1f), ligando-se ao gene CEBPA, envolvido na diferenciação celular e resposta inflamatória. O enhancer 2 dessa variante está ativo em várias regiões cerebrais, como mesencéfalo e córtex frontal. No GTEx, rs10870087, rs7864342 e rs7874114 demonstraram atividade eQTL para CYSRT1 no tecido mamário, enquanto rs2990585 apresentou eQTLs em genes como NOTCH1 (sangue e artéria tibial) e NRARP (linfócitos). Esses achados sugerem impacto na regulação gênica e possível influência em doenças neurodegenerativas, exigindo estudos adicionais para confirmação.
